耳廓再生关键基因被发现，助力再生医学研究

新京报讯（记者(jìzhě)王卡拉）壁虎断尾重生，蝾螈大脑自愈……我们常感叹人类为什么没有这样的“超能力”？其实，在哺乳动物中，像兔子(tùzi)、山羊等也具备一定的再生能力。而人类、小鼠这类高等(gāoděng)哺乳动物受伤后，往往只能结疤愈合，无法“原装”再生。为什么高等哺乳动物在进化(jìnhuà)过程中丢失了这些能力？这是生物学界(jiè)的一大谜题。 科学家们在(zài)小鼠和兔子的(de)“耳朵”上找到了(le)关键线索。近日，北京华大生命科学研究院联合北京生命科学研究所，基于华大自主研发的时空组学技术Stereo-seq和高通量测序(cèxù)平台DNBSEQ-Tx系列，首次发现Aldh1a2基因的表达不足导致的视黄酸合成不足，是高等哺乳动物小鼠耳廓再生(zàishēng)失败的核心机制。在激活该(gāi)基因后，小鼠耳廓实现再生。这为深入(shēnrù)理解进化过程中哺乳动物的再生能力丢失提供了新(xīn)的见解，并为再生医学和人类受损器官的重建与再生提供了重要靶标。 研究团队选取了哺乳动物特有器官耳廓（外耳）为(wèi)研究模型，基于单细胞RNA测序和华大自主研发的(de)时空(shíkōng)组学技术Stereo-seq，描绘了可再生物种(wùzhǒng)（兔子）与不可再生物种（小鼠）耳廓损伤(sǔnshāng)后再生/修复的高分辨率单细胞时空动态过程，逐时逐步观察伤口处每个细胞类型的变化和基因表达动态，精确对比再生过程和普通愈合过程有何(yǒuhé)不同。 结果发现(fāxiàn)，小鼠耳廓再生失败与视黄酸合成不足(bùzú)有关。视黄酸是维生素A的(de)一种代谢产物，与细胞发育(fāyù)密切相关。而小鼠视黄酸不足主要是因为视黄酸合成限速酶Aldh1a2的表达不足，以及视黄酸本身的降解加速。 为什么小鼠的Aldh1a2基因表达(biǎodá)(biǎodá)会不足呢？科研团队通过进化生物学比较发现，在兔子的基因组中，保留(bǎoliú)了负责调控Aldh1a2基因的一些关键(guānjiàn)DNA序列。这些调控序列被称为(chēngwéi)“增强子”，可以理解为基因表达的开关或加速器。研究人员在兔子Aldh1a2基因附近发现了6个活跃的增强子（AE1-AE6），其中有两个增强子（AE1和AE5）在耳廓(ěrkuò)受伤再生时会被强烈激活，相当于(xiāngdāngyú)在兔子受伤后(hòu)及时按下“开关”，大大提高了Aldh1a2的表达，在兔子伤口处源源不断地产生视黄酸，帮助组织再生。 可惜的是，研究团队仅在小鼠对应的基因区域找到了(le)1个(gè)活性增强子（AE3），其他与再生相关的调控元件都已失活。换句话说，小鼠体内调控Aldh1a2基因的“按钮(ànniǔ)”大都消失了，受伤后想要大幅度开启Aldh1a2基因表达非常困难。这一进化差异解释了为什么小鼠耳廓受伤后Aldh1a2“叫不醒”、视黄酸(shìhuángsuān)产量提不高，从而无法像(xiàng)兔子那样(nàyàng)再生组织。 如果人为按下这些(zhèxiē)丢失的(de)“开关”，是否就能让失去再生能力的动物实现再生呢？研究团队进行了探索(tànsuǒ)：他们(tāmen)尝试直接激活Aldh1a2基因或外源补充视黄酸，发现都可以使本不具备(jùbèi)再生能力的成年小鼠耳廓伤口，出现了多能性细胞（成纤维细胞），从而重建了耳廓的软骨与神经组织。也就是说，小鼠耳朵的伤口不再只是简单结疤(jiébā)，而是实现了再生。 此外，研究团队还将兔子的增强子(zēngqiángzi)AE1导入(dǎorù)小鼠的基因组，结果发现，受伤后的小鼠耳廓Aldh1a2基因表达(biǎodá)显著提高，视黄酸增加，耳廓的再生能力也得到明显提升。 总而言之，研究团队(tuánduì)基于单细胞时空组技术(jìshù)以及跨物种进化比较(bǐjiào)，系统描绘了器官(qìguān)损伤后，可再生(zàishēng)物种与不可再生物种的细胞组成变化以及基因表达的时空动态变化，全面揭示了高等哺乳动物器官再生能力丢失的机制，为探索人类受损器官的重建与再生提供了重要靶标和理论依据。 相关成果(chéngguǒ)发表于国际顶级(dǐngjí)学术期刊(xuéshùqīkān)《科学》（Science）。北京(běijīng)生命科学研究所林炜锋博士研究生、贾小慧博士研究生，北京华大(dà)生命科学研究院(yánjiūyuàn)副研究员石小峰，西北农林科技大学副教授赫秋亚，北京华大生命科学研究院助理研究员张盼玉为论文共同第一作者。北京生命科学研究所研究员王伟、北京华大生命科学研究院研究员邓子卿(qīng)和(hé)西北农林科技大学教授罗军为论文共同通讯作者。该研究得到了国家重点研发计划项目的资助，也获得了北京生命科学研究所伦理审查委员会和华大科技伦理委员会的批准。